عوامل النمو Growth Factors من كتاب : Developmental Biology by Gilbert Michael W. King, Ph.D / IU School of Medicine / miking at iupui.edu ومن مرجع ________________________________________

عوامل النمو Growth Factors -عوامل النمو في الأجنة عبارة عن بروتين يتم انتاجه من النسيج الحاث الى النسيج المستجيب ليرتبط بالمستقبل الخاص به على اغشية النسيج المستجيب ليحثه على التكاثر والتمايز الخلوي . لقد وجد أن الجنين يحتوى على بعض العوامل التي تكاد تكون متشابه بين الأنواع المختلفة لعمل التحفيز والتمايز الخلوي لخلايا الأجنة. فمثلا العامل الذي يحفز تكوين العين في ذبابة الدوروسفيلا أو القلب هو نفسه تقريبا في الثدييات. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل نمو الخلايا العصبية Nerve Growth factors (NGF) يتكون (NGF) من سلسلتين من عديد الببتيد السكرية(Glycoprotein) وهو (NGF) ضروري لاستمرار نمو الخلايا الحسية العصبية. يتم افرازه من النسيج الخاص الذي تصل إليه الألياف العصبية فيفرز من النسيج كالأطراف مثلا فتبدا الخلايا العصبية بتكوين مستقبلات له. فهناك علاقة بين كمية عامل نمو الخلايا العصبية (المفرز من النسيج الذي تصل إليه الخلايا العصبية ) وتفرعات الخلايا العصبية في النسيج. فهو يعمل على نمو وتمايز العقد العصبية وبعض الخلايا العصبية الحسية هناك عوامل نمو خلايا عصبية اخرى : 1-عامل نمو الخلايا العصبية المخية (Brain –derived neurotophic factor (BDNF ) يعمل على استمرار بقاء الخلايا المخية الحركية. 2-وعوامل محفزه للخلايا العصبية((NT3-4-5 Neurotrophine-3-4-5 عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي -فعامل نمو الخلايا العصبية المخية ( (BDNF يعمل على استمرار بقاء الخلايا المخية الحركية حتى بعد ازالة الأنسجة التي تغذيها. -وعامل محفز للخلايا العصبية-3 (NT-3) يعمل على استمرار بقاء الخلايا العصبية الحشوية (Visceral neurons) والتي عادة لا تستجيب لعامل نمو الخلايا العصبية ( NGF ) فكلا العاملين ((BDNF) (NT-3 مع عامل نمو الألياف الخامس (FGF5 ) كلها يتم تصنيعها في الخلايا العضلية لأطراف جنين الجرذ عندما تصل إليها تفرعات الخلايا العصبية الحركية. -3- عامل نمو مستمد من خلايا الفراء العصبي(الخلايا الداعمة للخلايا العصبية) : (Gilal cell derived neurotrophic factor(GDNF) ) والذي يعمل على استمرار بقاء الخلايا العصبية في المخ المتوسط نشيطة والتي تفرز الدوبامين وإذا تلفت تؤدي الى مرض باركنسون. 4-عامل نمو محفز لأهداب الخلايا العصبية (Ciliary neurotrophic factor (CNTF) ) يعمل على بقاء محاور الخلايا العصبية الحركية للأجنة الفأر. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو الموضعي Paracrine Growth Factors 1- مجموعة عوامل نمو الخلايا الليفية (Fibroblast growth factor FGF) 2- مجموعة عوامل نمو الحدود الخلوية (Hedgehog family factors ) . 3- مجموعة عوامل نمو الجناح المفقود أو ونت جين (Wingless Factors Wnt ). 4- مجموعة عوامل التحول الخلوي ( Transforming growth factors TGF ) .من كتاب : Developmental Biology by Gilbert عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

1- مجموعة عوامل النمو الليفية : ( FGF )Fibroblast Growth Factors ترتبط عوامل نمو الألياف عن طريق مستقبلاتها من التيروزين كاينيز (مجموعة من المستقبلات FGFRs) على الأنسجة المستجيبة حيث يتكون التيروزين الكينيز ( Tyrosine Kinase) من بروتين خلوي غشائي يمتد من خارج سطح الخلية الى الداخل سيتوبلازم الخلية. يرتبط الجزء الخارجي من التيروزين الكينيز( Ligend binding domain ) بعامل النمو بينما الطرف الداخلي يتكون من طرفيه ساكنه، عند ارتباط عامل النمو فإنها تعمل على تنشيط بروتين معين داخل الخلية بإزالة الفوسفات عنه ( Phosphorylation ) والذي بدورة يقوم بوظيفة معينه.

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي يرتبط الجزء الخارجي من كيرنيز التيروزين (Ligend binding domain ) بعامل نمو الخلايا الليفية بينما الطرف الداخلي يتكون من طرفيه ساكنة، عند ارتباط عامل النمو فإنها تنشط وتعمل على تنشيط بروتين معين داخل الخلية بإزالة الفوسفات عنه (Phosphorylation )والذي بدورة يقوم بوظيفة معينه. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

ادوار بعض عوامل النمو الليفية(FGF) في نمو الاجنة: عوامل نمو الألياف ترتبط بعمليات متنوعة في التكوين الجنيني منها : 1- عامل نمو الألياف الأول ( FGF1 ) يعتبر حامضي، 2- وعامل النمو الألياف الثاني ( FGF2 ) يعتبر قاعدي،ويعمل على تحفيز تكوين الأوعية الدموية (ِAngiogenesis) وتكوين الطبقة المتوسطة او الميزوديرم وامتداد محور الجسم. 3-عمل نمو الالياف رقم 3 (FGF3) يعمل على تكوين الاذن الداخلية وتمايز هيكل الذيل. 4-عامل نمو الخلايا الليفية رقم 4(FGF4) مهم لتكاثر كتلة الخلايا الداخلية للمفلجة 5- عامل النمو الالياف 7( FGF7 ) يسمى بعامل نمو خلايا الكيراتينKeratenocytes Growth Factor (KGF) نمو الشعر 6-عامل نمو الألياف الثامن FGF8) ) فهو مهم في تمايز الجاسترولة والمخ المتوسط والعيون، والأطراف. 7-عامل نمو الخلايا الليفية رقم 10 (FGF10) يساهم في تكوين الاطراف والغدة النخامية والدرقية. 8-عامل نمو الخلايا الليفية رقم 17 (FGF17) يعمل على نمو المخيخ. إزالة المستقبلات لهذه العوامل قد تكون مميته (Lethal) او مثبطة لنمو الاجنة. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

2- مجموعة عوامل نمو الحدود الخلوية (Hedgehog family factors تتكون عوامل نمو الحدود الخلوية (القنفذية) (Hedgehog family factors من مجموعة من البروتينات ذات التأثير الموضعي Paracrine factors)) والتي تستخدم بواسطة الجنين لتحفيز انواع معينة من الخلايا ولتضع الحدود بين الأنسجة. فالفقاريات لديها على الأقل ثلاث انواع من عوامل الحدود الخلوية وهي : 1- عامل محدد للخلايا سونك: ( Sonic hedgehog (shh) نسبة للعبة سونك، يصنع في خلايا الحبل الظهري فهو يوجه تكوين الأنبوبة العصبية بحيث تخرج الأعصاب الحسية من الجهة البطنية والأعصاب الحركية من الجهة الظهرية، ويوجه تكون القطع العضلية، الغضاريف الحبل الشوكي، وتوجيه تكوين الأطراف، ومحور الجسم والقناة الهضمية والريش... 2- عامل محدد الخلايا الصحراوي :(Desert hedgehog(dhh ) يتواجد في خلايا سيرتولى بالخصية والفأر الفاقد للعامل لا تتكون لدية النطف كما انه يعمل على تمايز الخلايا الدبقية(The differentiation of glial cells 3- عامل محدد الخلايا الهندي: (Indian hedgehog(ihh )نمو الاندوديرم نموالمعي الجنيني يتواجد في منطقة الغضاريف ومهم لنمو العظام بعد الولادة. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

The Hedgehog Family of Paracrine Factors The hedgehog family of paracrine factors is one of the most important group of signaling molecules. In Drosophila, there is only one type of Hedgehog (the hh gene), and it functions in specifying the segmental polarity of the blastoderm (see p. 282-285 in the textbook) and the specification of cell fate in imaginal discs (such as those of the leg, wing, and eye) during metamorphosis (p. 560). Sonic Hedgehog: (Shh) In vertebrates, there are several hedeghog genes. Sonic hedgehog plays numerous important developmental roles including: determining the dorsal-ventral polarity of the neural tube (p. 388-389) determining the anterior-posterior patterning of the limbs (p. 514-515) determining the right-left symmetry of the body (p. 352-355) specifying the regional characteristics of the gut (p. 492-493 ) determining the pattern of cusp formation in teeth (p. 420-422). In fish, there are two "extra" Hedgehog genes, echidna hedgehog and tiggywinkle hedgehog. Both of these genes are expressed along the midline of the fish embryo and may act with Sonic hedgehog in establishing the fates of the midline cells. Indian Hedgehog:(Ihh) Endodermal differentiation Indian hedgehog (Ihh) seems to play at least two roles in vertebrate development. The first role of Ihh appears to be in endoderm development. In the earliest stages of endoderm formation, Ihh appears to be critical for the differentiation of the visceral endoderm (Maye et al., 2000). Ihh appears to regulate the proliferation and differentiation of the gut epithelial stem cell (Ramalho-Santos, et al., 2000). It appears that in the development of the gut need, both Sonic and Indian hedgehog. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Cont.The Hedgehog Family of Paracrine Factors Cont. Indian Hedgehog:(Ihh) :Postnatal bone growth The bones of human infants grow at an astonishing rate. The long bones of the average infant lengthen by 50% their original length during the first year after birth. By age 3 this has slowed to only 7%. Other research (Lanske et al., 1996; Vortkamp et al., 1996) has implicated two proteins—Indian hedgehog (Ihh) and parathyroid hormone-related protein (PTHrP)—in putting on the brakes to chondrocyte differentiation. In contrast, Ihh is necessary for normal chondrocyte proliferation in a pathway that use signaling. Thus, Indian Hedgehog is a major coordinator of skeletal growth and morphogenesis, and it acts in several ways. Ihh may also play a role in the healing of fractures in the long bones (Muramaki and Noda, 2000). Desert Hedgehog: (Dhh) Desert Hedgehog (Dhh) appears to also have two major roles in development. One is in the male germ line. The other involves the differentiation of glial cells. Dhh in the male germ line : The molecular bases of Sertoli cell function on spermatogenesis is not known, but one clue is that Dhh encodes a signaling molecule expressed in the testis, but not in the ovary. Therefore, it may play a role in the regulation of spermatogenesis. Bitgood et al. (1996) demonstrated that Dhh expression is initiated in Sertoli cell precursors shortly after they express Sry, and that this expression persists in the testis into the adult. Male mice homozygous for a knock-out allele of Dhh are sterile, owing to the complete absence of mature sperm, while female mice homozygous for this loss-of-function Dhh mutation show no obvious morphological changes or infertility. Dhh appears to regulates both early and late stages of spermatogenesis. Dhh in the nervous system: In the nervous system, Schwann cell-derived Dhh signals the connective tissue surrounding the peripheral neurons to form a collagenous sheath around the peripheral nerves. The mRNAs for Dhh are expressed in the Schwann cells, and the receptor for hedgehogs, the patched (ptc) protein, is expressed in the fibroblasts surrounding these nerves.. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي 3- مجموعة عوامل نمو الجناح المفقود أو وانت جين (Wingless Factors Wnt family ). - تتكون عوامل نمو الجناح المفقود او وانت جين من بروتين سكري ((Glycoproteins - تشتمل المجموعة في الفقاريات على الأقل 15 نوع من العوامل. - عامل نمو الجناح رقم 1 ( Wnt1 ) يعمل على تحول القطع العضلية الى عضلات وكذلك يعمل على تخصيص خلايا المخ المتوسط تعمل مجموعة عوامل نمو الجناح على تحديد القطبية في اجنة الحشرات وأطراف الفقاريات . كما انها تتحكم في مصير الخلايا وتكاثرها وهجرتها في الجنيني. The embryonic processes it controls include body axis patterning, cell fate  specification, cell proliferation and cell migration - كما لها دور في نمو بعض مراحل تكوين الجهاز البولي التناسلي عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي Species Wnt proteins Homo sapiens Humen Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B,Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 Mus musculus Mice Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt9A, Wnt9B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 Xenopus Forg Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt11R Danio rerio Zebra fish Wnt1, Wnt2, Wnt2B, Wnt3, Wnt3A, Wnt4, Wnt5A, Wnt5B, Wnt6, Wnt7A, Wnt7B, Wnt8A, Wnt8B, Wnt10A, Wnt10B, Wnt11, Wnt16 Drosophila Wg, DWnt2, DWnt3/5, DWnt 4, DWnt6, WntD/DWnt8, DWnt10 Hydra hywnt1, hywnt5a, hywnt8, hywnt7, hywnt9/10a, hywnt9/10b, hywnt9/10c, hywnt11, hywnt16 - عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي - Wnt signaling path way: From Wikipedia, the free encyclopedia The Wnt signaling pathways are a group of signal transduction pathways made of proteins that pass signals into a cell through cell surface receptors. Three Wnt signaling pathways have been characterized: 1-The canonical Wnt pathway, 2-the noncanonical planar cell polarity pathway, 3- and the noncanonical Wnt/calcium pathway. All three pathways are activated by binding a Wnt protein ligand to a Frizzled family receptor, which passes the biological signal to the protein dishevelled inside the cell. 1-The canonical Wnt pathway leads to regulation of gene transcription . 2-The noncanonical planar cell polarity pathway regulates the cytoskeleton that is responsible for the shape of the cell. 3-The noncanonical Wnt/calcium pathway regulates calcium inside the cell. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي Figure 2. Wnt binds to (activates) the receptor. Axin is removed from the "destruction complex." β-Cat moves into the nucleus, binds to a transcription factor on DNA, and activates transcription of a protein. "P" represents phosphate. Figure 1. Wnt doesn't bind to the receptor. Axin, GSK and APC form a "destruction complex," and β-Cat is destroyed. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي The canonical Wnt pathway (or Wnt/β-catenin pathway) The noncanonical planar cell polarity (PCP) pathway Noncanonical Wnt/calcium pathway عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي - Wnt signaling pathways use either nearby cell-cell communication (paracrine) or same-cell communication (autocrine). They are similar across animal species from fruit flies to humans.[1][2] Wnt signaling was first identified for its role in carcinogenesis, then for its function in embryonic development. The embryonic processes it controls include body axis patterning, cell fate  specification, cell proliferation and cell migration. These processes are necessary for proper formation of important tissues including bone, heart and muscle. Its role in embryonic development was discovered when genetic mutations in Wnt pathway proteins produced abnormal fruit fly embryos. Wnt signaling also controls tissue regeneration in adult bone marrow, skin and intestine.[3] Later research found that the genes responsible for these abnormalities also influenced breast cancer development in mice. This pathway's clinical importance was demonstrated by mutations that lead to various diseases, including breast and prostate cancer, glioblastoma, type II diabetes and others.[4][5] عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

4- مجموعة عوامل نمو التحول الخلوي ( Transforming growth factors TGF ) تشتمل المجموعة على: عوامل نمو العظام (BMPs ) عوامل نمو القطب الخضري ( Vg1) وعامل نمو الفراء العصبي ( Glial neurotrophic factor) والذي يعمل على تمايز الكلية والأعصاب الداخلة ) عامل مثبط تكوين قناة مليرين ( Mullerian inhibitory factor(MIF ) عوامل نمو التحول الخلوي بيتا ( TGF-B) هناك ما يقارب 30 عامل: عوامل نمو التحول بيتا 5،3،2،1 (1’2’3’5 TGF-B) مهمه في تنظيم تكوين المادة بين خلوية للأنسجة (ECM Exteracellular matrix) وكذلك تنظم الأنقسام الخلوي. والتمايز الخلوي والخلايا المناعية والاكولة. عامل نمو التحول بيتا 1 يعمل على تصنيع الكولاجين والفيبرنكتين كذلك تحدد عوامل التحول الخلوي بيتا متى وأين يتم تفرع الأنسجة الطلائية لتكون قناة الكلية او الرئتين والغدد اللعابية. عوامل التحول الخلوي الفا(TGF@): لها علاقة بالخلايا السرطانية ونمو الخلايا الطلائية.والمخ وخلايا الكيراتين. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

( Transforming growth factors TGF ) 4- تابع مجموعة عوامل نمو التحول الخلوي ( Transforming growth factors TGF ) Transforming growth factor (sometimes referred to as Tumor growth factor, or TGF) is used to describe two classes of polypeptide growth factors, TGFα and TGFβ. The two classes of TGFs are not structurally or genetically related to one another, and they act through different receptor mechanisms. Furthermore, they do not always induce cellular transformation, and are not the only growth factors that induce cellular transformation. TGFα is upregulated in some human cancers. It is produced in  macrophages, brain cells, and keratinocytes, and induces epithelial development. TGFβ exists in three known subtypes in humans, TGFβ1, TGFβ2, and TGFβ3. These are upregulated in Marfan's syndrome[1][2] and some human cancers, and play crucial roles in tissue regeneration, cell differentiation, embryonic development, and regulation of the immune system. Isoforms of transforming growth factor-beta (TGF-β1) are also thought to be involved in the…… عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

( Transforming growth factors TGF ) 4- تابع مجموعة عوامل نمو التحول الخلوي ( Transforming growth factors TGF ) Isoforms of transforming growth factor-beta (TGF-β1) are also thought to be involved in the pathogenesis of pre-eclampsia. TGFβ receptors are single pass serine/ threonine kinase receptors.(STKR). Function: These proteins were originally characterized by their capacity to induce oncogenic transformation in a specific cell culture system, rat kidney fibroblasts. Application of the transforming growth factors to normal rat kidney fibroblasts induces the cultured cells to proliferate and overgrow, no longer subject to the normal inhibition caused by contact between cells. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

4- طريقة عمل مجموعة عوامل نمو التحول الخلوي ( Transforming growth factors TGF ) The SMAD Pathway The DAXX Pathway عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

4- طريقة عمل مجموعة عوامل نمو التحول الخلوي The cellular effects of TGF-β. TGF-β exerts pleiotropic effects on all cell types involved in cardiac injury, repair and remodeling. The role of TGF-β in hypertrophy, fibrosis and post-infarction cardiac remodeling. A: TGF-β transduces hypertrophic signals in cardiomyocytes and induces myofibroblast transdifferentiation, while promoting matrix deposition and preservation. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

تابع مجموعة عوامل تحول الخلايا عوامل نمو العظام (BMPs ) عوامل نمو العظام بالإضافة لعملها على تكوين العظام فإنها تعمل على تنظيم الأنقسامات الخلوية والموت المبرمج للخلايا وهجرة وتمايز الخلايا تشتمل عوامل نمو العظام على البروتين نودال (Nodal ) والمسئول عن تحديد المحور الأيمن من الأيسر. وعامل نمو العظام 7 ( BMP7 ) مهم في تكوين قطبية الأنبوبة العصبية ونمو الكلية وتكوين الحيوانات المنوية . كما انه قد اتضح بأن عامل نمو العظام 1( BM1 ) عبارة عن انزيم محلل للبروتين ( Protease )وليس له علاقة بالمجموعة . تعمل عوامل نمو العظام عن طريق الإنتشار حيث يتم افرازها من خلاياها الى الخلايا المتأثرة بها ويعتمد ذلك على طول سلسلة الأحماض الأمينية المكونة لها على الطرفية الأمينية . عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي عامل نمو الفراء العصبي Glial neurotrophic factor) والذي يعمل على تمايز الكلية والأعصاب الداخلة وعامل نمو العظام 7 ( BMP7 ) مهم في تكوين قطبية الأنبوبة العصبية ونمو الكلية وتكوين الحيوانات المنوية . عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي عوامل نمو موضعية اخري عامل نمو الأدمة (Epidermal growth factor (EGF) ) عامل نمو الخلايا الكبدية( Hepatocyte growth factor ) عوامل نمو خلايا الدم (cytokines , interleukins, Erthropoietin ) عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي طريقة عمل عامل نمو الأدمة (Epidermal growth factor (EGF) علاقة عوامل التحول الخلوي بعوامل نمو خلايا الدم (cytokines , interleukins, Erthropoietin ) عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي كيف تؤثرعوامل النمو يرتبط عامل النمو بالمستقبل على غشاء الخلية هذا الإرتباط ينشط أنزيم البروتين كاينيز (Protein Kinase(PK) مما يؤدى الى إضافة الفسفور لكثير من البروتينات داخل الخلية واحيانا هذا الإرتباط بين عامل النمو والمستقبل له يعمل على تنشيط بروتين غشائي اخر ( G-Protein ) هذا البروتين ينشط انزيم الدهون الفسفاتي ( Phospholipase ) والذي يشطر جزييئ الفوسفا ت في غشاء الخلية الى جزيئين :انسيتول ( (IP2 وجلسيرول (DAG) (Inositol triphosphate (IP2)and Diacylglycerol (DAG) ) الأنسيتول((IP2يعمل على انطلاق ايونات الكالسيوم من الشبكة الأندوبلازمية والجلسيرول (DAG) يعمل على تنشيط البروتين كاينيز سي ( PKC ) هذه النواتج لها تأثيرات عديدة داخل الخلية فقد تعمل على تمايز الخلية أو نسخ احماض نووية خاصة بالنسيج المتميز او تنشيط ترجمة احماض نووية مثبطة او تغير في شكل وهيكل الخلية او انقسام الخلية.... عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

طريقة تأثير عوامل النمو تكوين عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Growth Factors and Cytokinesعوامل النمو والمحفزات الدموية عامل نمو الدمة1-Epidermal Growth Factor (EGF) 2-Platelet-Derived Growth Factor (PDGF)عامل نمو المستمد من الصفائح الدموية عامل نمو الخلايا الليفية3-Fibroblast Growth Factors (FGFs) 4-Transforming Growth Factors-b TGFs-b)عامل التحول الخلوي بيتا 5-Transforming Growth Factor-a (TGF-a) عامل التحول الخلوي الفا عامل نمو خلايا الدم الحمراء6-Erythropoietin (Epo) عامل نمو شبيه الانسولين رقم 17-Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I) 8-Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II) عامل نمو شبيه الانسولين رقم2 العامل المناعي رقم 19-Interleukin-1 (IL-1) 10-Interleukin-2 (IL-2) العامل المناعي رقم 2 العامل المناعي رقم 6 11-Interleukin-6 (IL-6) العامل المناعي رقم 6 12-Interleukin-8 (IL-8) عامل النخر الخلوي الفا 13-Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) عامل النخر الخلوي بيتا 14-Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b) انترفيرون جاما15-Interferon-g (INF-g) 16- Colony Stimulating Factors (CSFs)عامل محفز تكوين المستعمرات الخلوية عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

1-Epidermal Growth Factor (EGF)عامل نمو الأدمة -EGF, like all growth factors, binds to specific high-affinity, low-capacity receptors on the surface of responsive cells. -Intrinsic to the EGF receptor is tyrosine kinase activity, which is activated in response to EGF binding. -The kinase domain of the EGF receptor phosphorylates the -EGF receptor itself (autophosphorylation) as well as other proteins, in signal transduction cascades, that associate with the receptor following activation. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Cont. Epidermal Growth Factor (EGF) تكملة عامل نمو الأدمة -Experimental evidence has shown that the Neu proto-oncogene is a homologue of the EGF receptor. EGF has proliferative effects on cells of both mesodermal and ectodermal origin, particularly keratinocytes, fibroblasts. EGF exhibits negative growth effects on certain carcinomas as well as hair follicle cells. Growth-related responses to EGF include the induction of nuclear proto-oncogene expression, such as Fos, Jun ,Myc. EGF also has the effect of decreasing gastric acid secretion. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي 2-Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) عامل النمو المستمد من الصفائح الدموية -PDGF is composed of two distinct polypeptide chains, A and B, that form homodimers (AA or BB) or heterodimers (AB). -The c-Sis proto-oncogene has been shown to be homologous to the PDGF Alfa chain. Only the dimeric forms of PDGF interact with the PDGF receptor. -Two distinct classes of PDGF receptor have been cloned, one specific for AA homodimers and another that binds BB and AB type dimers. - Like the EGF receptor, the PDGF receptors have intrinsic tyrosine kinase activity. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي Cont.Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) تكملةعامل النمو المستمد من الصفائح الدموية Following autophosphorylation of the PDGF receptor, numerous signal-transducing proteins associate with the receptor and are subsequently tyrosine phosphorylated. -Proliferative responses to PDGF action are exerted on many mesenchymal cell types. Other growth-related responses to PDGF include cytoskeletal rearrangement and increased polyphosphoinositol turnover. Again, like EGF, PDGF induces the expression of a number of nuclear localized proto-oncogenes, such as Fos, Myc and Jun. The primary effects of TGF-b are due to the induction, by TGF-b, of PDGF expression. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي - Cytokines: are a unique family of growth factors. - Secreted primarily from leukocytes, cytokines stimulate both the humoral and cellular immune responses, as well as the activation of phagocytic cells. - Cytokines that are secreted from lymphocytes are termed lymphokines, whereas those secreted by monocytes or macrophages are termed monokines. A large family of cytokines are produced by various cells of the body. Many of the lymphokines are also known as interleukins (ILs), since they are not only secreted by leukocytes but also able to affect the cellular responses of leukocytes. Specifically, interleukins are growth factors targeted to cells of hematopoietic origin. The list of identified interleukins grows continuously with the total number of individual activities now at 22 (13 are listed in the Table below). عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي 3-Fibroblast Growth Factors (FGFs)عامل نمو الخلايا الليفية -There are at least 19 distinct members of the FGF family of growth factors. -The two originally characterized FGFs were identified by biological assay and are termed FGF1 (acidic-FGF, aFGF) and FGF2 (basic-FGF, bFGF). Kaposi's sarcoma cells (prevalent in patients with AIDS) secrete a homologue of FGF called the K-FGF proto-oncogene. -In mice the mammary tumor virus integrates at two predominant sites in the mouse genome identified as Int-1 and Int-2. -The protein encoded by the Int-2 locus is a homologue of the FGF family of growth factors عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Fibroblast Growth Factors (FGFs)تكملة عامل نمو الخلايا الليفية Studies of human disorders as well as gene knock-out studies in mice show the prominent role for FGFs is in the development of the skeletal system and nervous system in mammals. FGFs also are neurotrophic for cells of both the peripheral and central nervous system. -Additionally, several members of the FGF family are potent inducers of mesodermal differentiation in early embryos. Non-proliferative effects include regulation of pituitary and ovarian cell function. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي -The FGFs interact with specific cell-surface receptors. -There have been identified 4 distinct receptor types identified as FGFR1 2,3and- FGFR4. -Each of these receptors has intrinsic tyrosine kinase activity like both the EGF and PDGF receptors. As with all transmembrane receptors that have tyrosine kinase activity, autophosphorylation of the receptor is the immediate response to FGF binding. Following activation of FGF receptors, numerous signal-transducing proteins associate with the receptor and become tyrosine -phosphorylated. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي The Flg proto-oncogene is a homologue of the FGF receptor family. -The FGFR1 receptor also has been shown to be the portal of entry into cells for herpes viruses. -FGFs also bind to cell-surface heparan- sulfated proteoglycans with low affinity relative to that of the specific receptors. -The purpose in binding of FGFs to theses proteoglycans is not completely understood but may allow the growth factor to remain associated with the extracellular surface of cells that they are intended to stimulate under various conditions. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي -The FGF receptors are widley expressed in developing bone and several common autosomal dominant disorders of bone growth have been shown to result from mutations in the FGFR genes. -The most prevalent is achondroplasia, ACH. ACH is characterized by disproportionate short stature, where the limbs are shorter than the trunk, and macrocephaly (excessive head size). Almost all persons with ACH exhibit a glycine to arginine substitution in the transmembrane domain of FGFR3. -This mutation results in ligand-independent activation of the receptor. FGFR3 is predominantly expressed in quiescent chondrocytes where it is responsible for restricting chondrocyte proliferation and differentiation. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي -In mice with inactivating mutations in FGFR3 there is an expansion of long bone growth and zones of proliferating cartilage further demonstrating that FGFR3 is necessary to control the rate and amount of chondrocyte growth. -Several other disorders of bone growth collectively identified as craniosynostosis syndromes have been shown to result from mutations in FGFR1, FGFR2 and FGFR3. -Sometimes the same mutation can cause two or more different craniosynostosis syndromes. -A cysteine to tyrosine substitution in FGFR2 can cause either Pfeiffer or Crouzon syndrome. -This phenomenon indicates that additional factors are likely responsible for the different phenotypes عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Syndrome Phenotypes FGFR1 Pfeiffer broad first digits, hypertelorism Affected Receptor Syndrome Phenotypes FGFR1 Pfeiffer broad first digits, hypertelorism FGFR2 Apert mid-face hypoplasia, fusion of digits Beare-Stevenson mid-face hypoplasia, corrugated skin Crouzon mid-face hypoplasia, ocular proptosis Jackson-Weiss mid-face hypoplasia, foot anamolies same as for FGFR1 mutations FGFR3 mid-face hypoplasia, acanthosis nigricans, ocular proptosis Non-syndromatic craniosynostosis digit defects, hearing loss عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

4-Transforming Growth Factors-b (TGFs-b)عامل التحول الخلوي بيتا . TGF-b was originally characterized as a protein (secreted from a tumor cell line) that was capable of inducing a transformed phenotype in non-neoplastic cells in culture. -This effect was reversible, as demonstrated by the reversion of the cells to a normal phenotype following removal of the TGF-b. Subsequently, many proteins homologous to TGF-b have been identified. The four closest relatives are TGF-b-1 (the original TGF-b) through TGF-b-5 (TGF-b-1 = TGF-b-4). All four of these proteins share extensive regions of similarity in their amino acids. Many other proteins, possessing distinct biological functions, have stretches of amino-acid homology to the TGF-b family of proteins, particularly the C-terminal region of these proteins. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي The TGF-b-related family of proteins includes the activin and inhibin proteins. There are activin A, B and AB proteins, as well as an inhibin A and inhibin B protein. The Mullerian inhibiting substance (MIS) is also a TGF-b-related protein, as are members of the bone morphogenetic protein (BMP) family of bone growth-regulatory factors. – The TGF-b family may comprise as many as 100 distinct proteins, all with at least one region of amino-acid sequence homology. -There are several classes of cell-surface receptors that bind different TGFs-b with differing affinities. -There are also cell-type specific differences in receptor sub-types. - Unlike the EGF, PDGF and FGF receptors, the TGF-b family of receptors all have intrinsic serine/threonine kinase activity and, therefore, induce distinct cascades of signal transduction. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي TGFs-b have proliferative effects on many mesenchymal and epithelial cell types. Under certain conditions TGFs-b will demonstrate anti-proliferative effects on endothelial cells, macrophages, and T- and B-lymphocytes. Such effects include decreasing the secretion of immunoglobulin and suppressing hematopoiesis, myogenesis, adipogenesis and adrenal steroidogenesis. Several members of the TGF-b family are potent inducers of mesodermal differentiation in early embryos, in particular TGF-b and activin A. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

5-Transforming Growth Factor-a (TGF-a)عامل التحول الخلوي الفا TGF-a, like the b form, was first identified as a substance secreted from certain tumor cells that, in conjunction with TGF-b-1, could reversibly transform certain types of normal cells in culture. -TGF-a binds to the EGF receptor, as well as its own distinct receptor, and it is this interaction that is thought to be responsible for the growth factor's effect. -The predominant sources of TGF-a are carcinomas, but activated macrophages and keratinocytes (and possibly other epithelial cells) also secrete TGF-a. -In normal cell populations, TGF-a is a potent keratinocyte growth factor; forming an autocrine growth loop by virtue of the protein activating the very cells that produce it. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

6-Erythropoietin (Epo)عامل نمو خلايا الدم الحمراء Epo is synthesized by the kidney and is the primary regulator of erythropoiesis. -Epo stimulates the proliferation and differentiation of immature erythrocytes. it also stimulates the growth of erythoid progenitor cells (e.g. erythrocyte burst-forming and colony-forming units) and induces the differentiation of erythrocyte colony-forming units into proerythroblasts. -When patients suffering from anemia due to kidney failure are given Epo, the result is a rapid and significant increase in red blood cell count. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي 7-Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I) عامل نمو شبيه الانسولين رقم 1 - IGF-I (originally called somatomedin C) is a growth factor structurally related to insulin. - IGF-I is the primary protein involved in responses of cells to growth hormone (GH): - that is, IGF-I is produced in response to GH and then induces subsequent cellular activities, particularly on bone growth. -It is the activity of IGF-I in response to GH that gave rise to the term somatomedin. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي Cont.Insulin-Like Growth Factor-I (IGF-I) تكملة عامل نمو شبيه الانسولين رقم 1 Subsequent studies have demonstrated, however, that IGF-I has autocrine and paracrine activities in addition to the initially observed endocrine activities on bone. The IGF-I receptor, like the insulin receptor, has intrinsic tyrosine kinase activity. Owing to their structural similarities IGF-I can bind to the insulin receptor but does so at a much lower affinity than does insulin itself. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

8-Insulin-Like Growth Factor-II (IGF-II) عامل نمو شبيه الانسولين رقم 2 IGF-II is almost exclusively expressed in embryonic and neonatal tissues. -Following birth, the level of detectable IGF-II protein falls significantly. -For this reason IGF-II is thought to be a fetal growth factor. - The IGF-II receptor is identical to the mannose-6-phosphate receptor that is responsible for the integration of lysosomal enzymes (which contain mannose-6-phosphate residues) to the lysosomes. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي 9-Inteleukin-1 (IL-1) عامل النمو المناعي رقم 1 -IL-1 is one of the most important immune response-- modifying interleukins. -The predominant function of IL-1 is to enhance the activation of T-cells in response to antigen. -The activation of T-cells, by IL-1, leads to increased T-cell production of IL-2 and of the IL-2 receptor, which in turn augments the activation of the T-cells in an autocrine loop. -IL-1 also induces expression of interferon-g (IFN-g) by T-cells. This effect of T-cell activation by IL-1 is mimicked by TNF-a which is another cytokine secreted by activated macrophages. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

Cont.Inteleukin-1 (IL-1) تكملة عامل النمو المناعي رقم 1 There are 2 distinct IL-1 proteins, termed IL-1-a and -1-b, that are 26% homologous at the amino acid level. -The IL-1s are secreted primarily by macrophages but also from neutrophils, endothelial cells, smooth muscle cells, glial cells, astrocytes, B- and T-cells, fibroblasts and keratinocytes. -Production of IL-1 by these different cell types occurs only in response to cellular stimulation. In addition to its effects on T-cells, IL-1 can induce proliferation in non-lymphoid cells. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

11-Interleukin-6 (IL-6)عامل النمو المناعي رقم 6 -IL-6 is produced by macrophages, fibroblasts, endothelial cells and activated T-helper cells. IL-6 acts in synergy with IL-1 and TNF-( in many immune responses, including T-cell activation. In particular, IL-6 is the primary inducer of the acute-phase response in liver. IL-6 also enhances the differentiation of B-cells and their consequent production of immunoglobulin. Glucocorticoid synthesis is also enhanced by IL-6. -Unlike IL-1, IL-2 and TNF-a, IL-6 does not induce cytokine expression; its main effects, therefore, are to augment the responses of immune cells to other cytokines. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

12-Interleukin-8 (IL-8) عامل النمو المناعي رقم 8 -IL-8 is an interleukin that belongs to an ever-expanding family of proteins that exert chemoattractant activity to leukocytes and fibroblasts. -This family of proteins is termed the chemokines. IL-8 is produced by monocytes, neutrophils, and NK cells and is chemoattractant for neutrophils, basophils and T-cells. -In addition, IL-8 activates neutrophils to degranulate. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

13-Tumor Necrosis Factor-a (TNF-a) عامل التنخر الورمي الفا -TNF-a (also called cachectin), like IL-1 is a major immune response-- modifying cytokine produced primarily by activated macrophages. -Like IL-1, TNF-a induces the expression of other autocrine growth factors, increases cellular responsiveness to growth factors and induces signaling pathways that lead to proliferation. -TNF-a acts synergistically with EGF and PDGF on some cell types. -Like other growth factors, TNF-a induces expression of a number of nuclear proto-oncogenes as well as of several interleukins. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

14-Tumor Necrosis Factor-b (TNF-b) عامل التنخر الورمي بيتا -TNF-b (also called lymphotoxin) is characterized by its ability to kill a number of different cell types, as well as the ability to induce terminal differentiation in others. -One significant non-proliferative response to TNF-b is an inhibition of lipoprotein lipase present on the surface of vascular endothelial cells. -The predominant site of TNF-b synthesis is T-lymphocytes, in particular the special class of T-cells called cytotoxic T-lymphocytes (CTL cells). -The induction of TNF-b expression results from elevations in IL-2 as well as the interaction of antigen with T-cell receptors. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

15-Interferon-g (INF-g) IFN-a, IFN-b and IFN-w are known as type I interferons: they are predominantly responsible for the antiviral activities of the interferons. In contrast, IFN-g is a type II or immune interferon. Although IFN-g, has antiviral activity it is significantly less active at this function than the type I IFNs. Unlike the type I IFNs, IFN-g is not induced by infection nor by double-stranded RNAs. IFN-g is secreted primarily by CD8+ T-cells. Nearly all cells express receptors for IFN-g and respond to IFN-g binding by increasing the surface expression of class I MHC proteins, thereby promoting the presentation of antigen to T-helper (CD4+) cells. IFN-g also increases the presentation of class II MHC proteins on class II cells further enhancing the ability of cells to present antigen to T-cells. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي

16- Colony Stimulating Factors (CSFs) عامل محفز تكوين المستعمرات الخلوية لنخاع العظام CSFs are cytokines that stimulate the proliferation of specific pluripotent stem cells of the bone marrow in adults. Granulocyte-CSF (G-CSF) is specific for proliferative effects on cells of the granulocyte lineage. Macrophage-CSF (M-CSF) is specific for cells of the macrophage lineage. Granulocyte-macrophage-CSF (GM-CSF) has proliferative effects on both classes of lymphoid cells. -Epo is also considered a CSF as well as a growth factor, since it stimulates the proliferation of erythrocyte colony-forming units.-IL-3 (secreted primarily from T-cells) is also known as multi-CSF, since it stimulates stem cells to produce all forms of hematopoietic cells. عوامل النمو /اعداد أ.د احمد الحميدي